Luigi De Donato wurde in Cosenza geboren, wo er seine musikalische Ausbildung am Musikkonservatorium S. Giacomantonio erhielt. Später studierte er bei Margaret Baker, Gianni Raimondi, Regina Resnik und Bonaldo Giaiotti. Er gewann mehrere internationale Gesangswettbewerbe, darunter den Preis für die beste Bassstimme beim Wettbewerb «Francesco Paolo Tosti».
Als vielseitiger Musiker und Sänger hat sich De Donato als einer der prominenten Interpreten des Repertoires des 17. und 18. Jahrhunderts hervorgetan und mit prominenten Dirigenten und Barockensembles zusammengearbeitet. Bei den Innsbrucker Festwochen der Alten Musik sang er u. a. den Golia in Alessandro Scarlattis Oratorium «Davidis pugna et victoria» 2018 sowie den Jacquino in der Opernrarität «Leonora» von Ferdinando Paër unter der Leitung von Alessandro De Marchi 2020. In Zusammenarbeit mit De Marchi brachte er mit «Il Messia» zudem die italienische Fassung des berühmten Oratoriums bei den Innsbrucker Festwochen und bei den Händel-Festspielen in Halle zur Aufführung. In Monteverdis «L’Orfeo» übernahm er die Rolle des Caronte und in «Il Ritorno d’Ulisse in patria» Il Tempo und Nettuno unter der Leitung von Rinaldo Alessandrini und der Regie von Robert Wilson an der Scala in Mailand und kehrte für das Teatro Real in Madrid in einer Inszenierung von Pier Luigi Pizzi (Musikalische Leitung: William Christie) zu diesen Rollen zurück. Außerdem trat De Donato in der Oper «Sant’Alessio» von Stefano Landi als Demonio mit William Christie und Les Arts Florissants auf.
Zu seinen Händel-Partien zählen Ariodate in «Serse», Lucifero in «La Resurrezione», Polifemo in «Aci, Galatea e Polifemo», Leone in «Tamerlano», Argante in «Rinaldo» sowie der König von Schottland in «Ariodante», die er unter den Dirigaten von Jean-Christophe Spinosi, Ottavio Dantone, Diego Fasolis, Václav Luks, Giovanni Antonini und Paul McCreesh zur Aufführung brachte. Im Bereich des Belcanto sang De Donato den Alidoro in «La Cenerentola» in Paris und Lausanne, den Podestà in «La Gazza ladra» in Frankfurt sowie den Mustafa in «L’Italiana in Algeri» in Versailles, Rennes und beim Festival de Beaune, wo er auch den Basilio in «Il Barbiere di Siviglia» unter der Leitung von Jérémie Rhorer verkörperte.
Für Naïve hat Luigi De Donato Vivaldis lange verschollene Oper «Argippo» unter Fabio Biondi eingespielt, gefolgt von einer Tournee durch Europa. Zu seinen jüngsten und kommenden Engagements gehören der Claudio in Händels «Agrippina» (Claudio) unter Ottavio Dantone bei La Seine Musicale in Paris und Vivaldis «Olimpiade» – als Alcandro unter Alessandro De Marchi in Innsbruck sowie als Clistene unter Jean-Christophe Spinosi am Théâtre des Champs-Elysées.
Gemeinsam mit Václav Luks und dessen Collegium 1704 hat De Donato 2024 sein erstes Soloalbum «Polifemo» veröffentlicht.